Аномалии хромосом 5, 7, 11 и 17 в комплексном кариотипе при миелодиспластических синдромах и острых миелоидных лейкозах

Комплексный кариотип (КК) у больных миелодиспластическими синдромами (МДС) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) является фактором неблагоприятного прогноза, связан с высокой частотой рефрактерных форм и рецидивов. При стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) идентификация хромосомных аномалий в КК затруднена в связи с низкой разрешающей способностью метода. Молекулярно-цитогенетические методы - iFISH, mFISH, mBAND, позволяют идентифицировать сложные и субмикроскопические хромосомные перестройки, маркерные хромосомы и уточнять точки разрыва хромосом. Этими методами охарактеризованы КК 15 больных МДС и 11 ОМЛ. mFISH и iFISH выполнены всем 26 больным, mBAND выполнен в двух случаях. При СЦИ выявлено в среднем 7 аномалий кариотипа (3-21). Структурные аномалии выявлены во всех случаях (n = 26): реципрокные транслокации (38,4%), делеции (65,3%), дополнительный хромосомный материал неизвестного происхождения (69,2%), маркерные хромосомы (53,8%). Обнаружены числовые аномалии типичные для МДС и ОМЛ (n = 26): трисомия 8 (15,3%), моносомии 5 (42,3%), 7 (34,6%) и 17 (11,5%). Молекулярно-цитогенетические методы выявили дополнительные аномалии и/или дополнительные точки разрыва хромосом в 19 случаях. Выявлены транслокации: реципрокные - 22 случая, сложные - 13 случаев. У 23 пациентов обнаружены аномалии хромосом 5 (76,9%), 7 (57,6%), 11 (34,6%) и 17 (46,1%). Подтверждены делеция 5q в пяти случаях, делеция 7q в одном случае. Истинная моносомия 7 подтверждена в одном случае. Остальные случаи моносомии 5, 7 и 17 молекулярно-цитогенетическими методами идентифицированы как транслокации с делециями локусов 5q31, 7q31 и 17p13. Все маркерные хромосомы и дополнительный неидентифицируемый хромосомный материал распознаны как сложные транслокации или деривативные хромосомы. Сочетание стандартного и молекулярно-цитогенетических методов исследования необходимо для полной характеристики комплексных кариотипов при МДС и ОМЛ и определения точек разрыва хромосом в локусах потенциальных онкогенов и генов супрессоров опухолевого роста.

МДС, ОМЛ, комплексный кариотип, FISH, mFISH, AML, Complex aberrant karyotype, FISH, MDS

1. Nybakken G E, Bagg A. The genetic basis and expanding role of molecular analysis in the diagnosis, prognosis, and therapeutic design for myelodysplastic syndromes. J Mol Diagn. 2014 Mar;16(2):145-58

2. Arber D, Orazi A, Hassrjian R. The 2016 revision to the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20).

3. Ahmad F, Dalvi R, Mandava S. Molecular characterization of complex chromosomal rearrangement: First report of novel t(7;12) (q11;q22) as part of a complex karyotype in de novo AML. Pathol Res Pract. 2014 Dec;210(12):1090-4. https://doi.org/10.1016/j.prp.2014.08.015.

4. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997 Mar 15;89(6):2079-88.

5. Greenberg P L, Tuechler H, Schanz J Et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454-65. doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.

6. Zemanova Z, Michalova K, Buryova H Et al. Involvement of deleted chromosome 5 in complex chromosomal aberrations in newly diagnosed myelodysplastic syndromes (MDS) is correlated with extremely adverse prognosis. Leuk Res. 2014 May;38(5):537-44

7. Wang S A, Abruzzo L V, Hasserjian R P et al. Myelodysplastic syndromes with deletions of chromosome 11q lack cryptic MLL rearrangement and exhibit characteristic clinicopathologic features. Leukemia Research 35 (2011) 351-357.

8. Ferrara F, Schiffer C A. Acute myeloid leukemia in adults. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):484-95.

9. Breems D A, Van Putten W L et al. Monosomal Karyotype in Acute Myeloid Leukemia: A Better Indicator of Poor Prognosis Than a Complex Karyotype. J Clin Oncol. 2008 Oct 10;26(29):4791-7. doi: 10.1200/JCO.2008.16.0259.

10. Renneville A, Roumier C, Biggio V Cooperating gene mutations in acute myeloid leukemia: a review of the literature. Leukemia. 2008 May;22(5):915-31.

11. Liehr T. Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) -Application Guide. Springer-Verlag Berlin Heidelberg. 2009, p I (16).

12. Pinheiro R F, Chauffaille M L. Comparison of I-FISH and G-banding for the detection of chromosomal abnormalities during the evolution of myelodysplastic syndrome. Braz J Med Biol Res. 2009; 42(11):1110-2.

13. Malcovati L, Hellstrоm-Lindberg E, Bowen D et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood. 2013;122(17):2943-64.

14. Speicher M R, Gwyn Ballard S, Ward D C. Karyotyping human chromosomes by combinatorial multi- fluor FISH. Nat Genet. 1996 Apr;12(4):368-75.

15. Schrоck E, du Manoir S, Veldman T et al. Multicolor spectral karyotyping of human chromosomes. Science. 1996; 273(5274):494-7.

16. Shaffer L G, McGowan-Jordan J, Schmid M. ISCN: An International System for Human Cytogenetic Nomenclature, S. Karger, Basel, Switzerland, 2013.

17. Fenaux P. Myelodysplastic syndromes: from pathogenesis and prognosis to treatment. Semin Hematol. 2004 (2 Suppl 4):6-12.

18. Navada S, Chatalbash A, Silverman L. Clinical significance of cytogenetic manifestations in myelodysplastic syndromes. LabMedicine, 2013; 44: 103-107.

19. Haase D. Cytogenetic features in myelodysplastic syndromes. Ann Hematol. 2008; 87(7): 515-26. doi: 10.1007/s00277-008-0483-y.

20. List A, Kurtin S, Roe D J Et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2005; 352(6):549-57.

21. Fenaux P, Mufti G J, Hellstrom-Lindberg E et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomized, open-label, phase III study. Lancet Oncol. 2009;10(3):223-32.

22. Volkert S, Kohlmann A, Schnittger S et al. Association of the type of 5q loss with complex karyotype, clonal evolution, TP53 mutation status, and prognosis in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Genes Chromosomes Cancer. 2014 May;53(5):402-10.

23. Tanke H J, Wiegant J, van Gijlswijk RP et al. New strategy for multi-color fluorescence in situ hybridization: COBRA: combined binary ratio labelling. Eur J Hum Genet. 1999; 7(1):2-11.

24. Babicka L, Ransdorfova S, Brezinova J et al. Analysis of complex chromosomal rearrangements in adult patients with MDS and AML by multicolor FISH. Leukemia Research; 31(2007): 39-47.

25. Mrоzek K. Cytogenetic, molecular genetics, and clinical characteristics of acute myeloid leukemia with a complex karyotype. Semin Oncol. 2008 Aug;35(4):365-77.

26. Andersen M, Christiansen D et al. Duplication or amplification of chromosome band 11q23, including the unrearranged MLL gene, is a recurrent abnormality in therapy-related MDS and AML, and is closely related to mutation of the TP53 gene and to previous therapy with alkylating agents. Genes Chromosomes Cancer. 2001; 31(1):33-41.

27. Sarova I, Berezinova J et al. Characterization of Chromosome 11 Breakpoints and the Areas of Deletion and Amplification in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Genes Chromosomes Cancer. 2013; 52:619-635

28. Tang G, DiNardo CD, Zhang L. et al. MLL gene amplification in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes is associated with characteristic clinicopathological findings and TP53 gene mutation. Hum Pathol 46(1):65-73, 1/2015. e-Pub 10/2014. PMID: 25387813.