Миома матки (ММ) – наиболее распространенная доброкачественная опухоль репродуктивной системы, этиология и патогенез которой остаются не полностью раскрытыми. За последние 15 лет полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) стали основным инструментом выявления локусов генетического риска. Цель обзора – оценить вклад GWAS в изучение ММ, проанализировать эволюцию подходов и определить связь выявленных локусов с молекулярными механизмами заболевания. По данным GWAS Catalog, PubMed и eLibrary отобраны 13 GWAS-исследований и ряд репликативных работ. GWAS идентифицировали сотни локусов, вовлеченных в поддержание стабильности генома (TP53, TERT), развитие мочеполовой системы (WNT4, MED12), гормональную регуляцию (GREB1) и другие процессы. Показаны генетическое перекрытие ММ с эндометриозом и репродуктивными признаками, а также этноспецифичные эффекты, однако количество репликативных исследований остается ограниченным. Намечается переход от изучения изолированных локусов к интеграции сигналов в патофизиологические пути, что требует дальнейших подтверждающих исследований в независимых популяциях.

Неврологические заболевания человека представляют собой обширную группу заболеваний разной степени тяжести, от редких эпилептических приступов и нарушений слуха до тяжелых поражений центральной нервной системы. На данный момент описано большое число генов, мутации в которых приводят к развитию неврологических нарушений, и ярким примером являются гены OXR1 и TBC1D24, члены высококонсервативного семейства TLDc. Гены этого семейства обнаружены у всех эукариотических организмов и характеризуются наличием консервативного TLDc домена с неизвестной молекулярной функцией. Было показано, что все гены семейства TLDc играют важную роль в защите от окислительного стресса, в особенности в клетках центральной нервной системы, а также способны регулировать функцию везикулярной АТФазы, влияя на внутрипросветный pH в различных мембранных органеллах. На сегодняшний день описано большое количество пациентов с патогенными вариантами в гене TBC1D24, приводящими к различным формам эпилепсии, потере слуха, а также тяжелым синдромам, таким как DOORS. За последние несколько лет было также описано несколько пациентов с патогенными вариантами в гене OXR1 с тяжелыми неврологическими нарушениями, включающими микроцефалию, нейродегенерацию и глубокую задержку психического развития. В данном обзоре кратко изложены функции белков данного семейства и ассоциированные с нарушением их функции фенотипы модельных организмов, а также подробно разбирается связь различных вариантов в генах семейства TLDc с заболеваниями человека.

Введение. В статье представлены груз и разнообразие наследственной патологии (МНП) у русского населения Республики Северной Осетии Алания (РСОА). Проведен сравнительный геногеографический анализ, выявляющий особенности вариативности МНП в различных регионах и этнических группах европейской части России.

Методы. Численность обследованного русского населения РСОА составила 108206 человек. Обследование проведено по методологии генетико-эпидемиологических исследований, разработанной для малых по численности популяций в ФГБНУ «МГНЦ». Рассчитан генетический груз (на 1000 обследованных), описано разнообразие МНП для русского населения (АД, АР, Х-сц.). Подтверждающая ДНК-диагностика большинства выявленных наследственных заболеваний проводилась в лабораториях ФГБНУ «МГНЦ». Сравнение груза между населенными пунктами выполнено методом χ², распространенности МНП – с использованием критерия Фишера, анализ геногеографических взаимоотношений между регионами/этносами выполнен с использованием кластерного анализа.

Результаты. У русского населения РСОА выявлено 78 нозологических форм МНП. Зарегистрирован 221 пациент из 142 семей с МНП. Кумулятивная распространенность МНП среди русского населения в сельской местности (1 случай на 233 индивида) в три раза выше, чем в городах и райцентрах РСОА (1:659 человек). Исследование спектра наследственных заболеваний у русского населения РСОА выявило закономерности, схожие с теми, что отмечаются в других регионах России с преобладанием русского населения, а также в европейских популяциях. Показатели распространенности отдельных заболеваний и спектр выявленных генетических вариантов в причинных генах характерны для русского этноса, несмотря на интенсивную метисацию русского населения (>20%).

 Заключение. Проведенный сравнительный геногеографический анализ нозологического спектра и распространенности МНП методом кластеризации продемонстрировал устойчивость русского генофонда, проявляющуюся в сохранении как регионально- специфических паттернов наследственных болезней и их частот, так и частот мажорных мутаций в отдельных генах.

Введение. Профессиональное воздействие комплекса генотоксических агентов (угольная пыль, тяжёлые металлы, полициклические ароматические углеводороды) на угольных теплоэлектростанциях (ТЭС) может индуцировать эпигенетические изменения, в частности аномальное метилирование промоторов ключевых генов защиты генома, однако статус метилирования генов репарации ДНК (XRCC1, XRCC2, XRCC3, ERCC2, ERCC5) и биотрансформации ксенобиотиков (GSTP1, GSTT1, CYP1A1) у работников угольных ТЭС оставался неизученным. Цель – охарактеризовать профиль метилирования промоторов указанных генов у работников угольных ТЭС в сравнении с контрольной группой и оценить влияние производственных и индивидуальных факторов.

Методы. Обследовано 936 человек: 445 работников угольных ТЭС г. Кемерово и 491 житель, не занятый на промышленном производстве. Статус метилирования промоторов определяли методом метил-специфической ПЦР после бисульфитной конверсии ДНК. Валидация результатов выполнена путём полногеномного бисульфитного секвенирования (WGBS) на подвыборке (n=5).

Результаты. У работников ТЭС выявлено значимое увеличение частоты гиперметилированного и частично метилированного статуса промоторов всех восьми генов по сравнению с контролем (p <0,000001). Наиболее выраженные различия зафиксированы для GSTP1, GSTT1 и ERCC5 (гиперметилирование у работников в 4-5 раз чаще). Стаж работы >20 лет ассоциировался с более высокой частотой гиперметилирования ERCC2, XRCC1, XRCC3 (p <0,02). Работники топливно-транспортного, ремонтного, химического цехов и цеха тепловой автоматики и измерений демонстрировали наиболее высокие показатели гиперметилирования ERCC2, ERCC5 и GSTT1 (p <0,02). Значимых ассоциаций статуса метилирования с полом, возрастом, курением и наличием хронических заболеваний не обнаружено (p >0,05).

Заключение. Полученные данные впервые демонстрируют выраженный сдвиг эпигенетического профиля в сторону гиперметилирования промоторов генов репарации и детоксикации при работе на угольных ТЭС. Стаж работы и принадлежность к определённому производственному участку являются ключевыми детерминантами эпигенетических изменений. Полученные результаты обосновывают использование данных маркеров для биомониторинга профессиональных рисков.

Введение. Папиллярный рак почки (РП) занимает второе место по частоте встречаемости среди злокачественных новообразований почки, его редкие наследственные формы представлены несколькими моногенными заболеваниями с частично перекрывающимися фенотипами. В связи с этим актуален вопрос повышения эффективности молекулярно-генетической диагностики и медико-генетического консультирования наследственного папиллярного РП.

Методы. Нами исследованы 32 образца геномной ДНК пациентов, направленных для диагностики синдромов наследственного папиллярного РП (HPRC) и наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака (HLRCC), методами секвенирования и мультиплексной лигазно-зависимой амплификации зондов.

Результаты и обсуждение. Точковые патогенные/вероятно патогенные варианты определены в 5 семьях. Каузативные варианты c.3274G>A (MET) и c.395_399del (FH), которые ранее не были описаны как частые мутации, в нашей выборке встретились у двух и более пробандов из разных семей. В 21% случаев HPRC обнаружена дупликация экзонов 5-21 гена МЕТ, которая в настоящее время имеет неопределенное клиническое значение, но in silico предикторы указывают на ее патогенность. Предложены динамическое наблюдение носителям мутаций и схема диагностики наследственного папиллярного РП с учетом международных консенсусов.

Заключение. Диагностика наследственного папиллярного РП требует анализа как точковых мутаций, так и числа копий генов МЕТ и FH с учетом типа опухоли.

Синдром истощения митохондриальной ДНК включает группу редких наследственных заболеваний, характеризующихся выраженными метаболическими изменениями, тяжелым течением и высокой вероятностью летального исхода. В статье представлен клинический случай гепатоцеребрального типа синдрома истощения митохондриальной ДНК, ассоциированного с вариантами в гене MPV17. Наиболее значимыми лабораторными маркерами в наблюдении явились стойкая гиперлактатемия и выраженная гипофибриногенемия. Первые симптомы болезни были неспецифичны: снижение аппетита, срыгивания, пологая весовая кривая. Пациенты с быстропрогрессирующим поражением печени нуждаются в углубленном молекулярно-генетическом обследовании для верификации наследственных заболеваний, определения терапевтической тактики и прогноза для ребенка, возможности эффективного медико-генетического консультирования семьи.

Целью настоящего исследования было изучение взаимосвязи функционально значимых однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов ключевых ферментов биосинтеза глутатиона (ГФБГ) с характером поражения коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) по данным коронарографии. Установлено, что SNP rs11165048 гена GCLM ассоциировался с пониженным риском развития стеноза ствола левой коронарной артерии; SNP rs6933870 гена GCLC ассоциировался с повышенным риском стенозирования огибающей коронарной артерии; SNP rs16883912 гена GCLC был связан с пониженным риском стеноза правой коронарной артерии (ПКА), в то время как SNP rs7752556 гена GCLC и rs7517826 гена GCLM ассоциировались с повышенным риском стеноза ПКА; полиморфные варианты rs7752556, rs6933870 и rs13212365 гена GCLC ассоциировались с риском стенозирования передней межжелудочковой артерии. Настоящее исследование впервые показало, что полиморфизмы ГФБГ, в частности GCLC и GCLM связаны с атеросклеротическим поражением различных ветвей коронарных артерий при ишемической болезни сердца.