Сиалурия – чрезвычайно редкое заболевание с аутосомно-доминантным наследованием из группы врожденных нарушений обмена сиаловых кислот. Наиболее характерными клиническими проявлениями сиалурии являются задержка развития, грубоватые черты лица и массивная экскреция свободной сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты. Причиной заболевания являются патогенные миссенс варианты в гене GNE, которые приводят к заменам остатков аминокислот эпимеразного домена фермента УДФ-N-ацетилглюкозамин-2-эпимеразы/N-ацетилманнозамин-киназы, что сопровождается нарушением ингибирования активности энзима по механизму отрицательной обратной связи и чрезмерным синтезом сиаловой кислоты. В этой работе представлены новый случай сиалурии, обусловленный патогенным вариантом NM_005476.7 (GNE): c.797G>A, p.Arg266Gln, rs121908622, и первый опыт количественного определения N-ацетилнейраминой кислоты в высушенных образцах капиллярной крови методом тандемной масс-спектрометрии для диагностики этого заболевания.

   Введение. Болезнь Ниманна-Пика, тип А, В и А/В (БНП) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное недостаточностью фермента кислой сфингомиелиназы. Широкий спектр клинических проявлений, сопровождающийся мультиорганными поражениями, а также возраст дебюта первых симптомов болезни на первом году жизни для БНП, тип А и А/В требует повышенной настороженности специалистов различного профиля при консультировании пациентов, а возможность успешного применения патогенетической заместительной ферментной терапии подчеркивает значимость ранней лабораторной диагностики данного заболевания.

   Цель: описать клинические, биохимические и молекулярно-генетические особенности российских пациентов с БНП, тип А, В и А/В, а также представить современные возможности селективного скрининга данного заболевания.

   Методы. Анализ активности кислой сфингомиелиназы проводили в образцах сухих пятен крови 4498 пациентов, поступивших на диагностику в лабораторию медицинской геномики Медико-генетического центра ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России с 2013 по 2024 годы в рамках различных программ селективного скрининга. Молекулярно-генетическая диагностика при снижении у пациентов активности сфингомиелиназы осуществлялась с использованием секвенирования по Сэнгеру.

   Результаты. Впервые в России представлены клинические и молекулярно-генетические особенности репрезентативной когорты 20 российских пациентов с БНП, тип А, В и А/В, а также описаны современные возможности селективного скрининга данного заболевания с применением метода тандемной масс-спектрометрии на первом этапе. Было выявлено 24 различных каузальных варианта гена SMPD1 у 20 российских пациентов. Анализ семейного анамнеза позволил установить высокую частоту (37 %) пациентов, рожденных от близкородственных браков.

   Введение. Неясные механизмы патогенеза миомы матки и ее рецидивирования затрудняют разработку индивидуализированного подхода к эффективной терапии, особенно у женщин в репродуктивном возрасте.

   Цель: изучение дифференциальной экспрессии генов в миоматозных узлах и неизменённом миометрии для разработки персонализированного подхода к прогнозированию течения и лечению миомы матки.

   Методы. Материал исследования представили образцы миоматозных узлов, миометрия и периферической крови 32 пациенток с первичной и рецидивной миомой матки (22 и 10 пациенток соответственно). Образцы крови и миоматозных узлов тестировали на наличие мутаций в гене MED12 методом Сэнгера. Профили экспрессии 18 генов-кандидатов измеряли методами обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в образцах тканей миоматозных узлов и неизменённого миометрия.

   Результаты. Как в первичных, так и в рецидивных миоматозных узлах с соматическими мутациями в гене MED12 наблюдается повышенная экспрессия генов GRPR, TYMS, RANKL, MMP11 по сравнению с соответствующими образцами морфологически неизмененного миометрия. В рецидивных миоматозных узлах без соматических мутаций в гене MED12 наблюдается повышенная экспрессия генов GRPR и RANKL, а в первичных миоматозных узлах – пониженная экспрессия тех же генов по сравнению с соответствующими образцами миометрия.

   Вывод. Гены GRPR, TYMS, RANKL, MMP11 являются потенциальными мишенями для разработки персонализированного подхода к прогнозированию течения и лечению миомы матки.

   Тестирование наследственных патогенных вариантов в генах BRCA1/2 сегодня стандартный компонент обследования пациенток с раком молочной железы и яичника. Как правило, ДНК-тестирование ограничивается идентификацией точковых мутаций и микроделеций/инсерций и практически не учитывает другие виды аберраций. Анализ CNV на данных таргетного NGS-исследования образцов ДНК больных раком молочной железы (n = 3925) и яичников (n = 1175) проводили инструментом gCNV GATK. Последующая верификация биоинформатически предсказанных нарушений копийности экзонов генов BRCA1/2 проводилась методом цифровой капельной ПЦР. В результате было обнаружено 35/5149 (0,7%) случаев с наследственными крупными перестройками в генах BRCA1 (n = 31) и BRCA2 (n = 4). Самым частым вариантом оказался BRCA1 exon 1-2 del (n = 11). Молодой возраст постановки диагноза, как и для микромутаций в этих генах, значительно повышает вероятность обнаружения CNV-мутаций (рак молочной железы: 21/2294 (0,9%) vs 6/1631 (0,4%) p = 0,0247; рак яичников 6/328 (1,8 %) vs 2/847 (0,2 %) p = 0,0062). CNV составляют 5,6 % от всех патогенных вариантов в генах BRCA1/2, что определяет необходимость интеграции анализа CNV в рутинную диагностику наследственных опухолевых синдромов.

   Окуло-церебро-ренальный синдром (синдром Лоу) относится к редким Х-сцепленным заболеваниям с рецессивным типом наследования. Представлено клиническое наблюдение новорожденного ребенка с дебютом заболевания и верификацией диагноза в неонатальном периоде. Клиническую картину определяли синдром мышечной гипотонии, врожденная вентрикуломегалия, врожденная катаракта обоих глаз, нефропатия с протеинурией. На основании сочетанной патологии у новорожденного был заподозрен диагноз: E72.03 Окуло-церебро-ренальный синдром Лоу. Диагноз был подтвержден генетическим тестированием с использованием полноэкзомного секвенирования. У пациента выявлен новый вариант нуклеотидной последовательности (делеция двух нуклеотидов) в экзоне 16 гена OCRL в гемизиготном состоянии, приводящий к нонсенс-замене (c.1638_1639del: p.Phe547Ter). Это позволило своевременно определить этапы специализированной помощи пациенту, запланировать проведение медико-генетического консультирования семьи.

   Случаи ассоциации несинонимичных вариантов в гене PAX6 со сложными глазными фенотипами находятся в фокусе внимания лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ. В сообщении обсуждаются результаты молекулярной диагностики уникального клинического случая сочетания едва заметного поражения радужки с колобомой зрительного нерва и подробности фенотипа пациентки. Пациентке 29 лет с диагнозом врожденная патология органа зрения и частичная атрофия зрительного нерва проведено офтальмологическое обследование, секвенирование по Сэнгеру гена PAX6, MLPA хромосомной области 11p13 и анализ полного экзома. Таргетное секвенирование выявило несинонимичный вариант в гене PAX6 NM_000280.4(PAX6):c.341A>G p.(Asn114Ser) в гетерозиготном состоянии, квалифицированный как вариант неизвестного клинического значения. Вариант пробанда выявлен у здоровой матери. При полноэкзомном секвенировании у пациентки обнаружен несинонимичный вариант в гене MAB21L2: NM_006439.5:c.134T>A p.(Val45Glu) в гетерозиготном состоянии. Вариант не встречается в выборке здоровых индивидов, программы предсказания патогенности расценивают его как повреждающий функцию. Патогенные варианты гена MAB21L2 описаны у пациентов с двусторонней колобомой, колобомой сетчатки в сочетании с аномалиями скелета или без них с аутосомно-доминантным типом наследования. Вариант не обнаружен у здоровой матери. Несмотря на высокую консервативность гена PAX6 и редкость доброкачественных несинонимичных замен в парном домене, для доказательства каузативности миссенс вариантов в PAX6 необходимо получение дополнительных данных, исследование сегрегации варианта в семье и секвенирование полного экзома. Пациентке установлен диагноз колобоматозный микрофтальм.

   Введение. Одним из условий достоверности и воспроизводимости исследований на клеточных моделях является их генетическая стабильность. Для индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) характерно спонтанное возникновение генетических аномалий. Контроль генетической стабильности ИПСК необходим каждые 5-10 пассажей в процессе культивирования. Оптимизация подходов к рутинному анализу генетической стабильности ИПСК требует изучения спектра аномалий, характерных для этих клеток, их структуры и потенциальной функциональной значимости.

   Цель: выявление и анализ аномалий генома в культурах ИПСК, полученных в российских лабораториях.

   Методы. Линии ИПСК (n = 66), полученные в пяти лабораториях из материала 6 здоровых доноров и 27 пациентов с диагностированными генетическими заболеваниями (15 нозологий), были проанализированы методом кариотипирования. Обнаруженные аномалии кариотипа валидировали методами флуоресцентной гибридизации in situ, спектрального кариотипирования и хромосомного микроматричного анализа.

   Результаты. Аномалии кариотипа были выявлены в 23,6 % образцов и включали трисомию по хромосомам 20 и 8, изохромосому 20q и структурные перестройки с участием хромосом 1, 2, 8, 15, 18. Рекуррентные увеличения числа копий сегментов хромосом 1q и 20q составили 69 % выявленных аберраций.

   Выводы. Структура и частота аномалий кариотипа в выборке линий ИПСК из российских лабораторий сопоставима с ранее опубликованными данными, полученными при анализе линий из зарубежных коллекций. Высокая доля рекуррентных аберраций указывает на перспективность внедрения таргетных методов анализа генетической стабильности клеточных линий.

   Фармакогенетические особенности пациента могут обуславливать индивидуальную терапевтическую концентрацию, при которой препарат оказывает эффективное лечебное действие без значительных побочных эффектов. Обнаружена связь встречаемости полиморфных аллелей A-/rs3892097; А-/ rs 762551;T-/rs1045642; S-/5-HTTLPR, дозы антипсихотиков и фармакорезистентности пациентов с шизофренией. Эффективность терапии антипсихотиками в ряде случаев основана на индивидуальном выборе лекарственного средства и дозы с учетом результатов генетического тестирования.

   Оценка клинических и лабораторных показателей играет важную роль в прогнозировании тяжести течения COVID-19. При этом определение генетических маркеров позволит проводить наиболее раннюю стратификацию пациентов по группам риска тяжелой инфекции. В работе было проведено генотипирование 118 пациентов с умеренной и тяжелой формами новой коронавирусной инфекции по rs73064425 гена LZTFL1, связанного с тяжестью COVID-19. По полученным данным был выполнен репликативный анализ ассоциации полиморфного варианта rs73064425 с риском развития тяжелой формы COVID-19 в популяции русских, а также анализ корреляции данного маркера с клинико-лабораторными показателями. Были выявлены статистически значимые различия между группами пациентов с разной степенью тяжести по аллелю T. Генотип CT был статистически значимо связан с тромбоцитопенией, снижением уровня лейкоцитов и снижением сатурации крови.

   Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) – аутовоспалительное заболевание, развивающееся вследствие гиперактивации инфламмасомы, вызванной патогенными вариантами в гене MEFV, которая приводит к гиперпродукции ИЛ-1b и ИЛ-18. ССЛ характеризуется высокой вариабельностью экспрессивности и пенетрантности. В исследование вошли 1336 образцов, 1271 из них имеет варианты в гене MEFV. 160 образцов были разделены на 3 группы: 95 пациентов с вариантами гена MEFV (ССЛ), 49 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) и 16 условно здоровых доноров (УЗД). Во всех группах проведено исследование уровня СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-18 методом ИФА. По уровню ИЛ-8 не было получено статистически значимых различий, уровень остальных цитокинов в группе ССЛ выше, чем в группе УЗД (р < 0,0001), а уровни СРБ и ИЛ-18 выше, чем в группе СКВ (р < 0,0001). Уровень ИЛ-18 во всех подгруппах ССЛ выше, чем в группе УЗД (р < 0,0001). Уровень ИЛ-18 у пациентов с агрессивными вариантами выше, чем у носителей других вариантов (р = 0,0411). Уровень провоспалительных маркеров пациентов с ССЛ определяется генотипом и вариантами гена MEFV.

   Исследование чувствительности вариантов гена CFTR к действию таргетных препаратов позволяет увеличить число пациентов с муковисцидозом (МВ), которым может быть назначена эффективная терапия, улучшающая качество и продолжительность их жизни.

   Цель – изучение на культурах кишечных органоидов (КО) с различными CFTR генотипами влияния двойного комбинированного таргетного препарата Ивакафтор/Лумакафтор (И/Л) на восстановление функционального CFTR-канала.

   Материалы и методы: оценка действия И/Л осуществлялась при помощи форсколинового теста на культурах КО, полученных от пациентов с МВ.

   Результаты: были получены культуры КО от 32 пациентов с 23 CFTR генотипами. Была проведена оценка эффективности И/Л в отношении 24 CFTR вариантов.

   Вывод: для 11 вариантов гена CFTR на модели КО впервые была показана эффективность таргетного препарата И/Л.

   Введение. Синдром Кабуки (СК) – редкое наследственное заболевание, основными проявлениями которого являются задержка развития, гипотония и специфический лицевой фенотип, напоминающий грим актеров японского театра Кабуки. СК ассоциирован с вариантами в генах KMT2D и KDM6A, критически важных для модификации гистонов и эмбрионального развития. Несмотря на многочисленные международные исследования, генетический ландшафт СК у российских пациентов остается неизученным.

   Цель: выявить и охарактеризовать спектр молекулярных причин СК в российской когорте пациентов.

   Методы. 37 российским пациентам с клиническим диагнозом СК проведено секвенирования следующего поколения (NGS): секвенирование клинического экзома, полноэкзомное секвенирование (WES) и полногеномное секвенирование (WGS).

   Результаты. Патогенные или вероятно патогенные варианты были выявлены у 22 пациентов. Семи пациентам поставлены альтернативные молекулярные диагнозы. В KMT2D обнаружено 10 делеций со сдвигом рамки считывания, 4 нонсенс-варианта, 2 делеции без сдвига рамки считывания и 4 миссенс-варианта, что согласуется с мировыми базами данных. В гене KDM6A по результатам WES выявлена делеция экзонов 3–4, по результатам WGS обнаружена новая транслокация между хромосомой X и хромосомой 1 с точкой разрыва в интроне 28 гена KDM6A.

   Выводы. Результаты подтверждают описанный ранее спектр вариантов в гене KMT2D и подчеркивают предрасположенность гена KDM6A к CNV и структурным вариантам. Исследование расширяет понимание молекулярной этиологии СК и постулирует важность передовых геномных методов диагностики.

   Введение. В работе представлены результаты исследования уровня хромосомных повреждений в лимфоцитах крови шахтеров, больных легочными заболеваниями, здоровых шахтеров и контрольных доноров.

   Цель исследования: анализ структурных повреждений хромосом у шахтеров Кузбасса.

   Методы. Обследовано 825 человек, из них 254 донора вошли в группу шахтеров с легочными заболеваниями (хронический пылевой бронхит, антракосиликоз), 310 человек составили группу условно здоровых шахтеров и 261 человек, не работающий на производстве (группа контроля).

   Результаты. Уровень хромосомных повреждений у шахтеров с легочными заболеваниями и у здоровых шахтеров значимо отличался (4,91 ± 2,16 % и 4,08 ± 2,47 % соответственно) и был выше, чем в группе контроля – 1,80 ± 1,25 % (р < 0,00001). Возраст, стаж работы и курение значимо не влияли на цитогенетические показатели в изученных группах.

   Заключение. Развитие профессионально обусловленных заболеваний легких у шахтеров сопровождается накоплением повреждений структуры хромосом в клетках крови.

   Описан семейный случай агаммаглобулинемии 2 типа, выявленный при проведении расширенного неонатального скрининга в Краснодарском крае. Молекулярно-генетическое обследование позволило поставить диагноз не только новорожденному, но и брату пробанда. Своевременное медико-генетическое консультирование позволит предотвратить рождения больных детей с данной патологией в этой семье.

   Описаны клинические проявления у пробандов с синдромом гетеротаксии. Врожденные пороки сердца диагностированы в 96–100 % случаев. В большинстве случаев это функционально единственный желудочек сердца с атрезией/стенозом крайней степени легочного ствола. У пробандов выявлены мутации в генах, участвующих в формировании (функционировании) цилий, что позволяет отнести представленные наблюдения к цилиопатиям с аутосомно-рецессивным (CFAP300: c.198_200delinsCC гомозигота, LRRCC1: c.2686dup, c.2650C>A, BBS7: c.1967_1968delinsC, c.454T>C) и сцепленным с полом (ZIC3: c.842_843del) типом наследования. Впервые описан синдром гетеротаксии в составе синдрома Барде-Бидля.

   Наступивший цитогеномный период в развитии клинической цитогенетики предопределил новые возможности в диагностике, профилактике, а также в описании новых хромосомных синдромов. В сообщении обсуждаются современные достижения клинической цитогеномики, её нерешенные проблемы и перспективы развития.

   Цель: провести поиск ассоциаций вариантов генов ACЕ, PPARGC1A, АСTN3, PPARA с нутритивным статусом и составом тела детей с муковисцидозом (МВ).

   Методы. Обследованы пациенты с МВ (F508del/ F508del) (n = 425) от 0 до 18 лет (11,8 ± 3,8 лет). Изучали: ИМТ, состав тела (у детей старше 5 лет) до и через 1 год применения таргетной терапии. Оценивали долю (%) активной клеточной массы (АКМ), скелетно-мышечной массы (СММ), жировой массы (ЖМ). Тестирование полиморфизмов (SNP) генов ACЕ (rs1799752), PPARGC1A (rs8192678), АСTN3 (rs1815739), PPARA (rs4253778) проводили методом ПЦР и ПДРФ анализа.

   Результаты. В динамике через год таргетной терапии масса тела у мальчиков значимо увеличилась на 5,3 (±2,5) кг, рост на 5,7 (±1,7) см (р < 0,01), у девочек на 4,5 (±1,9) кг, рост на 4,8 (±1,3)см (р < 0,01). У мальчиков увеличилась ЖМ с -0,23 до 0,13 SD (р = 0,04). У девочек увеличилась ЖМ с -0,15 до 0,08 SD (р = 0,02) и снизилась СММ с 0,79 до 0,6 SD (р = 0,04).. Генотип GA гена PPARGС1А имел тенденцию к ассоциации со сниженными (-1,1-2 SD) (р = 0,071) и очень низким показателям АКМ (<-2,1 SD) (р = 0,062).

   Заключение: анализ состава тела у детей с МВ показал увеличение доли ЖМ через 1 год приема таргетного препарата.

   Бронхолегочная дисплазия (БЛД) является многофакторным респираторным заболеванием у недоношенных детей. Методом полноэкзомного секвенирования определены редкие варианты (MAF<0,005) нуклеотидной последовательности генов пироптоза (CHMP7, NLRC4, NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP10, NLRP12) у 36 недоношенных новорожденных с БЛД и 32 недоношенных новорожденных без БЛД. Только в группе новорожденных с БЛД обнаружены не описанные ранее в базе данных ClinVar два варианта нуклеотидной последовательности в генах NLRP7 (chr19-54939647-G-T) и NLRP2 (chr19-54981629-C-A), приводящие к изменению аминокислотной последовательности. Согласно Руководству по интерпретации данных вариант гена NLRP7 оценивается как вариант неопределённого значения, а вариант в гене NLRP2 – вероятно доброкачественный.

   Представлены доли нозологических групп и генетических вариантов скелетных цилиопатий в выборке 45 российских пациентов. У пациентов с 6 нозологическими формами обнаружены варианты нуклеотидной последовательности в 12 генах: DYNC2H1, DYNC2I2, IFT122, IFT80, IFT140, WDR19, WDR35, EVC, EVC2, CFAP410, OFD1, CPLANE1. Показано, что 40 % относятся к четырем типам торакальной дисплазии с короткими ребрами с или без полидактилии, из них 61,1 % представлен 3 типом, связанным с геном DYNC2H1. Обнаружены ультраредкие варианты скелетных цилиопатий.

   Введение. Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1) − один из самых распространенных наследственных опухолевых синдромов, обусловленный мутациями в гене NF1. Для дифференциальной диагностики и достоверной постановки диагноза НФ1 решающим является нахождение мутации в гене NF1, что позволит также проводить первичную доимплантационную (при проведении ЭКО) и вторичную профилактику болезни в семьях с НФ1.

   Цель: определить клинико-эпидемиологические и молекулярные особенности НФ1 в Республике Башкортостан.

   Методы. Проведен ретроспективный анализ НФ1 из Республики Башкортостан с описанием особенностей клинических проявлений болезни. Осуществлено взятие крови для выделения образцов ДНК.

   Результаты. Распространенность НФ1 в республике составила 13,5 на 100000. Частота регистрации нейрофибром (58 %), узелков Лиша (1 %), плексиформных нейрофибром (7 %), глиом зрительных нервов (6 %), интеллектуального дефицита (14 %) достоверно ниже среднемировых данных. Проведенный молекулярно-генетический анализ образцов ДНК больных позволил выявить 14 различных мутаций в гене NF1 у 20 пациентов из 17 семей.

   Выводы. Частота регистрации характерных для НФ1 признаков у больных из республики достоверно ниже, чем в среднем по миру, что свидетельствует о необходимости динамического осмотра больных, проведения МРТ всего тела, консультаций психологов и психиатров. Перспективен поиск мутаций в гене NF1 у всех больных из республики.

   Синдром Барде-Бидля (СББ) − редкое генетическое заболевание из группы цилиопатий, характеризующееся полиорганным поражением. В данном исследовании представлены клинико-генетические характеристики семьи с СББ, обусловленным новым патогенным вариантом в гене BBS9. Выявлен ранее не описанный вариант c.288del (p.Val97CysfsTer27) в гене BBS9 в гомозиготном состоянии у трех сибсов с клиническими проявлениями СББ и в гетерозиготном у родителей. Основные симптомы включали пигментную дегенерацию сетчатки, аномалии почек, ожирение, задержку речевого развития и полидактилию. Полученные результаты подтверждают важную роль гена BBS9 в патогенезе данного синдрома.

   Введение. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) – генетически гетерогенное заболевание печени, приводящее к циррозу и печеночной недостаточности. Ранняя диагностика и персонализированный подход к лечению имеют ключевое значение.

   Методы. Обследованы 25 пробандов с ПСВХ. Проведен клинико-генетический анализ, включая секвенирование таргетной панели генов и полноэкзомное секвенирование.

   Результаты. Наиболее частая форма заболевания – ПСВХ 2 типа. Средний возраст дебюта составил 1,5 месяца. Наиболее частыми симптомами являются синдром холестаза, гепатомегалия, кожный зуд и геморрагический синдром. Выявлены 19 патогенных и 6 вероятно патогенных вариантов, включая новые мутации в генах ABCB11, USP53, MYO5B, ABCB4, ATP8B1.

   Выводы. Верификация генетического варианта заболевания позволяет подобрать персонализированную терапию, включая ингибиторы илеального транспортера желчных кислот, а также принимать решения о сроках проведения трансплантации печени.

   У женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом лидирующее место занимает невынашивание беременности (НБ). Стероидогенез играет важную роль в репродуктивном здоровье женщины. В стероидогенезе задействован ряд генов, полиморфизм которых может быть ассоциирован с НБ. Нами проанализированы последовательности генов CYP21A2, HSD3B2, CYP17A1, STAR, CYP11A1, POR методами NGS, ПЦР-ПДРФ и MLPA у 30 женщин с НБ в анамнезе и у 46 пациенток из группы контроля. Всего выявлено 142 варианта нуклеотидной последовательности, как в кодирующих, так и в некодирующих областях генов с разной степенью клинической значимости. Патогенные варианты идентифицированы в гене CYP21A2 у 30 % женщин с НБ и в 6,5 % случаях группы контроля. В гене POR идентифицирован один миссенс вариант rs17853284 с возможным неблагоприятным эффектом. Гетерозиготное носительство в генах стероидогенеза, особенно в гене CYP21A2, требует более пристального изучения как предиктор осложнений течения беременности.

   Однородительские дисомии (ОРД) – одна из причин болезней геномного импринтинга (БГИ). Мы описываем случай пациентки с синдромальным фенотипом, вероятно обусловленным ОРД 16 хромосомы отцовского происхождения, где с методом напопорового секвенирования удалось обнаружить аномалии метилирования импринтированного гена ZNF597. Данный случай ОРД 16 хромосомы отцовского происхождения демонстрирует сидромальный фенотип пациента в отличие от ранее описанных случаев такой же ОРД с нормальным фенотипом или с аномальными фенотипами, вызванными гомозиготностью патогенных вариантов в генах аутосомно-рецессивных заболеваний, расположенных на хромосоме 16. Это наблюдение поможет систематизировать данные о фенотипах, связанных с нарушениями импрининга в недостаточно изученных импринтированных районах хромосом, к которым относится хромосома 16.

   Целью исследования было выявление ассоциаций со старением и долголетием комбинаций полиморфных ДНК-локусов в генах, регулирующих клеточный редокс-баланс.

   Установлено, что сочетания аллелей и генотипов SOD2 (rs4880), GPX4 (rs713041), GSTP1 (rs1695) и KEAP1 (rs1048290) связаны с достижением преклонного возраста у мужчин, тогда как комбинации SOD2, KEAP1, NFE2L2 (rs6721961) и AKT1 (rs3803304) – со снижением шансов на долголетие.

   Введение. Одной из причин генетической нестабильности индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) является репликационный стресс (РС). РС приводит к формированию разрывов и пробелов хроматид в районах конститутивных ломких сайтов (кЛС), которые являются «горячими точками» для формирования хромосомных перестроек. Процесс митотическогоб синтеза ДНК (MiDAS) служит для восстановления целостности генома при РС и является маркером кЛС.

   Цель и задачи: картирование хромосомных разрывов и сайтов MiDAS в ИПСК.

   Методы. Индукцию РС проводили афидиколином и кофеином. Районы MiDAS детектировали по включению EdU на ранних этапах митоза. Дифференциальное окрашивание проводили с помощью DAPI и актиномицина Д.

   Результаты. Проанализированы 3 линии ИПСК (P1L5, P12L3, P16L1). Cреди 800 картированных хромосомных разрывов было выявлено 33 кЛС. Охарактеризованы как описанные ранее, так и уникальные для ИПСК кЛС. Выявлены кЛС, ко-локализованные с точками разрыва рекуррентных аномалий кариотипа ИПСК.

   Выводы. Впервые описан репертуар кЛС в ИПСК и их ассоциации с рекуррентными перестройками.

   Врожденный дефицит рецептора лептина (LEPR) − редкая моногенная форма тяжелого раннего ожирения. В исследовании представлены новые патогенные варианты в гене LEPR, выявленные у российских пациентов с тяжелым ожирением. Обнаружены два редких варианта: c.133_136dup в гомозиготном состоянии у двух пациентов и вариант в компаунд-гетерозиготном состоянии с новым вариантом c.2590_2591del у третьего пациента. Оба варианта вызывают синтез нефункциональных рецепторов лептина, что характерно для аутосомно-рецессивного дефицита LEPR. Результаты расширяют спектр известных вариантов LEPR и подчеркивают важность генетического тестирования при подозрении на моногенные формы ожирения.

   Наследственные спастические параплегии характеризуются выраженным клинико-генетическим разнообразием. Число форм с известными генами (в международной номенклатуре «SPG» с нумерацией по хронологии выявления) достигло 94; кроме того, есть формы, обозначенные по гену или особенностям фенотипа. В МГНЦ ведутся научные исследования и практическая диагностика SPG с использованием современных методов ДНК-анализа, чаще – панельного секвенирования. В 2023 г. нами разработана новая панель 179 генов: SPG и многочисленные генокопии. В настоящее время выборка составляет 278 семей с 36 различными SPG, включая редкие и уникальные. Из 254 различных патогенных вариантов, выявленных в 36 генах, более половины ранее не описаны. Представлены отдельные наблюдения за период c 2021 г., включая недавно выделенные формы и атипичные случаи.

   Учитывая важную роль ожирения в развитии метаболических нарушений, выявление патогенных вариантов генов у детей с тяжёлыми формами ожирения является ключевой задачей эндокринологии. Проведено полноэкзомное секвенирование (WES) у 59 детей с морбидным ожирением и обнаружено 30 вариантов в 16 генах, которые были клинически значимыми у 23 детей, что составило 38,9 % от общей выборки, более половины из них выявлены впервые. Результаты исследования расширяют понимание генетической структуры ожирения в российской популяции.

   Впервые для определения степени поврежденности ДНК бактерий под действием метиленового синего (МС) применен метод гель-электрофореза ДНК, выделенной из бактерий Esсherichia сoli. Путём электрофоретического анализа целостности ДНК в клетках биосенсора выявлено, что МС вызывает разрывы ДНК, уровень которых зависит от его концентрации.

   Целью настоящего пилотного исследования было изучение ассоциаций полиморфных вариантов гена GSTA4 с риском развития псориаза.

   В исследование было вовлечено 474 пациента с псориазом и 470 лиц контрольной группы, образцы ДНК которых были прогенотипированы на геномном масс-спектрометре MassArray-4. Исследованы rs7496, rs17614871, rs12524274, rs316133 и rs2274760 гена GSTA4. Не выявлено статистически значимых ассоциаций данных вариантов с предрасположенностью к болезни, как при сопоставлении общих групп, так и групп, стратифицированных по полу (p > 0,05). Однако выявлен гаплотип GSTA4 CACCG, который ассоциировался с пониженным риском развития псориаза у мужчин (pperm = 0,004). Хотя исследованные варианты гена GSTA4 не обладают индивидуальными эффектами на риск развития псориаза, тем не менее относительно редкий гаплотип редкий CACCG обладал протективным эффектом в отношении риска развития болезни.

   Различные гены и белки, специфичные для гладких мышц, включая SMAD3, участвуют в ремоделировании дыхательных путей при бронхиальной астме (БА), оказывая значимое влияние на патогенез данного заболевания. В нашем исследовании выявлено, что оба исследованных однонуклеотидных варианта (SNP) в общей группе связаны с повышенным риском развития БА: rs17293632 p = 6,0×10^-4, rs2033784 p = 0,0019. Впервые выявлена ассоциация полиморфизма rs17293632 с риском развития БА у девочек р = 2,0×10^-4, также подтверждена ранее установленная связь полиморфизма rs2033784 с риском БА у девочек р = 6,0×10^-4.

   Генетические состояния, объединенные у одного пациента, могут вызывать необычные и сложные клинические проявления, перекрывающиеся фенотипы или различные составные фенотипы. В данной статье рассмотрен клинический случай коморбидности двух аутосомно-рецессивных заболеваний у больного, рожденного в кровнородственном браке. При полноэкзомном секвенировании выявлены варианты с неизвестным клиническим значением в гене KIDINS220 – c.3585+1G>A (p.?), ассоциированном с аутосомно-рецессивной вентрикуломегалией и артрогриппозом, и гене CA2 – c.275A>C (p.Gln92Pro), ассоциированном с аутосомно-рецессивным остеопетрозом 3 типа с почечным канальцевым ацидозом. В связи с наличием перекрывающихся симптомов, которые описаны при данных состояниях (вентрикуломегалия, гепатоспленомегалия, анемия, ретинопатия, задержка роста и развития), пробанду и его родителям назначено секвенирование по Сэнгеру. Мы приводим основания для переклассификации одного из указанных генетических вариантов с повышением класса патогенности.

   В статье представлены результаты опроса студентов лечебного и педиатрического факультетов относительно качества образовательного процесса. Проведено анкетирование студентов после изучения разделов медицинская и клиническая генетика дисциплины «Генетика, медицинская экология» на лечебном факультете и «Клиническая генетика» на педиатрическом. Результаты показали высокую удовлетворенность студентов преподаванием генетических дисциплин на кафедре биологии, медицинской генетики и экологии КГМУ и предоставили объективную оценку и информацию для совершенствования образовательного процесса.

   Важным фактором, приводящим к дестабилизации генома при канцерогенезе, является неконтролируемая экспрессия генов цитидиндезаминаз семейства AID/APOBEC. В норме ферменты AID/APOBEC дезаминируют цитозин до урацила в составе РНК или ДНК, участвуя таким образом в процессах редактирования мРНК, противовирусной защиты и созревания генов иммуноглобулинов. Нарушение регуляции экспрессии генов AID/APOBEC приводит к неспецифическому дезаминированию геномной ДНК и, как следствие, к повышению уровня мутагенеза. Соматические мутации, индуцированные AID/APOBEC, могут запускать процесс канцерогенеза и способствовать развитию устойчивости раковых клеток к терапии и повышению агрессивности опухоли. Одним из эффективных подходов для изучения механизмов мутагенеза, зависимого от цитидиндезаминаз AID/APOBEC, является использование штаммов дрожжей Saccharomyces cerevisiae, несущих гены человеческих цитидиндезаминаз. В данной работе мы сконструировали штаммы S. cerevisiae, несущие человеческие гены APOBEC3A, APOBEC3B и AID, а также ген PmCDA, кодирующий дезаминазу морской миноги Petromyzon marinus и используемый в качестве положительного контроля. С помощью полученных штаммов мы выявили специфические аминокислотные замены, которые усиливают или ослабляют активность фермента, и продемонстрировали, что рекомбинационная репарация и эксцизионная репарация оснований значительно влияют на мутагенную активность цитидиндезаминазы при гетерологичной экспрессии. Полученные результаты подтверждают эффективность разработанной модели и открывают путь к дальнейшему изучению факторов, которые могут изменять активность AID/APOBEC, что крайне важно для развития методов лечения онкологических и инфекционных заболеваний.

   Представлены результаты цитогенетического мониторинга по обследованию персонала двух предприятий ГК «Росатом» и детского населения с использованием буккального микроядерного цитомного теста (БМЦТ) в нашей модификации. Суть его в количественном анализе «качества» эпителиальных клеток слизистой оболочки щеки и определении индекса накопления цитогенетических повреждений. Скорректированы ориентировочные нормативные величины (ОНВ) при анализе цитогенетического статуса (ЦГС) 620 человек. Опубликованы методические рекомендации. Средние значения показателей ЦГС персонала обоих предприятий, работающих в условиях соблюдения гигиенических нормативов, не превышают ОНВ, но превышение отмечено у отдельных сотрудников в каждой из обследуемых групп. На обоих предприятиях в группах, работающих в условиях сочетанного действия факторов радиационной и химической природы малой интенсивности, отмечено ухудшение показателей ЦГС, индекс накопления цитогенетических нарушений был в 1,2–2,2 выше, чем в группах сравнения, больше доля лиц с превышением ОНВ по ряду показателей. Четырехкратное обследование персонала подтвердило первоначальный вывод о «территории неблагополучия», что свидетельствует об устойчивом воздействии совокупности производственных факторов предприятия. В целом в группах воздействия уровень риска цитогенетических нарушений определен как умеренный. У детей, проживающих вблизи обследуемого предприятия, частота клеток с микроядрами не превышает установленного контрольного значения 1,1 %. Уровень цитогенетического стресса определён как допустимый.

   Настоящее исследование выполнено в рамках актуального направления, задачей которого является изучение особенностей популяционно-генетической структуры коренных народностей Сибири в геногеографическом и медико-биологическом аспектах.

   Цель – выявить этнические особенности в распределении полиморфных вариантов гена CETP (G1264A, rs5882) в сибирских популяциях.

   Методом ПЦР в реальном времени определены частоты аллеля CETP 1264G, ассоциированного с благоприятными липидными показателями крови, в выборках якутов, долган, нганасан, тувинцев, казахов Алтая, а также русских Сибири. Показана повышенная частота варианта у тувинцев (48,5 %) по сравнению с европеоидами, приближенная к показателям в популяциях Восточной Азии, в то время как у долган она статистически значимо наименьшая (21,5 %) по сравнению с большинством изученных этносов. Остальные выборки не имеют достоверных отличий от групп европейцев, описанных в литературе, однако пониженными значениями частоты CETP 1264G якуты (27,3 % и 31,8 %), нганасаны (35,6 %), казахи (31,4 %) и русские (30,7 %) статистически значимо обособлены от популяций Китая и Японии. В целом, коренные сибирские популяции по частоте аллеля CETP 1264G находятся в промежуточном положении между европеоидными группами и популяциями Восточной Азии. Показана высокая частота аллеля CETP 1264G у тувинцев, в то время как в долганской популяции она наименьшая, что может свидетельствовать о повышенном риске атеросклероза.

   Изучен генофонд казахов Горного Алтая, проживающих в Кош-Агачском районе. Алтайские казахи выделяются частотой гаплогрупп С2а1а, O2a2b1a2a1a1b1b2a1 и J2a2a1a1a. Они полностью соответствуют данным этих гаплогрупп у найманов. Полученные результаты анализа их генофонда подтверждают процесс их формирования на базе переселенцев с территории Восточного Казахстана и Западной Монголии.

   Синдромальные нарушения нервно-психического развития, ассоциированные с мутациями в гене DNMT3A, описаны относительно недавно. Примечательно, что с дефектами DNMT3A связаны 2 противоположных фенотипа: синдром Таттон-Браун-Рахман (с макроцефалией и высокорослостью) и исключительно редкий синдром Хайна-Спраула-Джексона (с микроцефалией и низкорослостью). Нами наблюдались двое пациентов, соответствующих клиническим признакам этих синдромов; методом полноэкзомного секвенирования обнаружены редкие варианты гена DNMT3A. У пациента с синдромом Хайна-Спраула-Джексона выявлены ранее не описанные клинические проявления.

   Представлены результаты молекулярно-генетического анализа женщин с привычным невынашиванием беременности. Была проведена оценка частоты распространения однонуклеотидного полиморфизма генов FV (G1691A) и ITGA2 (C807T) в данной выборке. Результаты исследования показали, что у обследуемых наиболее часто встречается гетерозиготное состояние гена ITGA2 (C807T), а гена FV (G1691A) – реже. Гомозигот по мутантному аллелю не выявлено.

   Мутационный статус генов MAPK-киназного сигнального пути играет важную роль при назначении анти-EGFR терапии, при этом, даже несмотря на качественно проведенную диагностику генов RAS/BRAF, не все опухоли отвечают на лечение. Для поиска предиктивных маркеров эффективности анти-EGFR терапии был исследован 341 пациент с колоректальным раком. Частые мутации в генах KRAS, NRAS и BRAF выявлены у 200 (58,6 %) человек. Помимо них было обнаружено 4 редких варианта. Также было установлено, что число копий гена KRAS ≥ 9 является предиктивным маркером резистентности к анти-EGFR терапии.