Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата

Область длинного плеча 14-й хромосомы человека 14q32.2 несет в себе кластер импринтированных генов, дифференциально экспрессирующихся с отцовского и материского аллелей. Генетическое и эпигенетическое повреждение этих генов приводит к двум различным фенотипам, известным как материнская однородительская дисомия (синдром Темпла, ОMIM #616222) и отцовская однородительская дисомия (синдром Кагами-Огата, ОMIM# 608149). Синдром Кагами-Огата характеризуется колоколобразной грудной клеткой, короткими ребрами с крючкообразной конфигурацией, дефектами брюшной стенки и многоводием. При обоих синдромах описано три типа молекулярных повреждений: однородительская дисомия, делеции и эпимутации. Большинство описанных делеций включают один или оба дифференциально метилированных региона IG-DMR и MEG3-DMR. В противоположность однородительской дисомии и эпимутациям, делеции регуляторного элемента в локусе 14q32.2 на материнской или отцовской хромосомах ассоциированы с высоким повторным риском. Пациенты и методы исследования. Мы представили клинический случай синдрома Кагами-Огата, обусловленного делецией 14q32.2. Проведен микросателлитный анализ ребенку и родителям, а также микроматричный анализ хромосом матери. Результаты. Микросателлитный анализ трио и микроматричный анализ хромосом матери позволили установить точные размеры делеции (378 т.п.н.) вовлекающей регионы 14q32.2-14q32.1, включающей гены, экспрессирующиеся с материнского аллеля MEG3 , RTL1 , MEG8 и не затрагивающей IG-DMR. С использованием данных литературы проведен сравнительный анализ фенотипов пациентов, имеющих делеции, вовлекающие IG-DMR и MEG3-DMR. Выводы. Анализ происхождения делеций, а также входящих в нее генов позволяет поставить точный диагноз и использовать методы пренатальной и/или предимплантационной диагностики.

синдром Кагами-Огата, однородительская дисомия 14, делеция 14q32.2, Kagami-Ogata syndrome, paternal uniparental disomy 14, deletion 14q32.2

1. Wylie AA, Murphy SK, Orton TC, Jirtle RL. Novel imprinted DLK1/GTL2 domain on human chromosome 14 contains motifs that mimic those implicated in IGF2/H19 regulation. Genome Res 2000; 10: 1711-1718.

2. Charlier C, Segers K, Wagenaar D et al: Human-ovine comparative sequencing of a 250-kb imprinted domain encompassing the callipyge (clpg) locus and identification of six imprinted transcripts: DLK1, DAT, GTL2, PEG11, antiPEG11, and MEG8. Genome Res 2001; 11: 850-862.

3. Cavaille J, Seitz H, Paulsen M, Ferguson-Smith AC, Bachellerie JP: Identification of tandemly-repeated C/D snoRNA genes at the imprinted human 14q32 domain reminiscent of those at the Prader-Willi/Angelman syndrome region. Hum Mol Genet 2002; 11: 1527-1538.

4. Seitz H, Royo H, Bortolin ML, Lin SP, Ferguson-Smith AC, Cavaille J: A large imprinted microRNA gene cluster at the mouse Dlk1-Gtl2 domain. Genome Res 2004; 14: 1741-1748.

5. Paulsen M, Takada S, Youngson NA et al: Comparative sequence analysis of the imprinted Dlk1-Gtl2 locus in three mammalian species reveals highly conserved genomic elements and refines comparison with the Igf2-H19 region. Genome Res 2001; 11: 2085-2094.

6. Lin SP, Youngson N, Takada S et al: Asymmetric regulation of imprinting on the maternal and paternal chromosomes at the Dlk1-Gtl2 imprinted cluster on mouse chromosome 12. Nat Genet 2003; 35: 97-102.

7. Kagami M, Sekita Y, Nishimura G et al: Deletions and epimutations affecting the human 14q32.2 imprinted region in individuals with paternal and maternal upd(14)-like phenotypes. Nat Genet 2008; 40: 237-242.

8. Ogata T, Kagami M, Ferguson-Smith AC: Molecular mechanisms regulating phenotypic outcome in paternal and maternal uniparental disomy for chromosome 14. Epigenetics 2008; 3: 181-187.

9. Kagami M, Nishimura G, Okuyama T et al: Segmental and full paternal isodisomy for chromosome 14 in three patients: narrowing the critical region and implication for the clinical features. Am J Med Genet A 2005; 138A: 127-132.

10. Temple IK, Cockwell A, Hassold T, Pettay D, Jacobs P: Maternal uniparental disomy for chromosome 14. J Med Genet 1991; 28: 511-514.

11. Mitter D, Buiting K, von Eggeling F et al: Is there a higher incidence of maternal uniparental disomy 14 [upd(14)mat]? Detection of 10 new patients by methylationspecific PCR. Am J Med Genet A 2006; 140: 2039-2049.

12. Antonarakis SE, Blouin JL, Maher J, Avramopoulos D, Thomas G, Talbot CC Jr:

13. Maternal uniparental disomy for human chromosome 14, due to loss of a chromosome 14 from somatic cells with t(13;14) trisomy 14. Am J Hum Genet 1993; 52:1145-1152.

14. Buiting K, Kanber D, Martin-Subero JI et al: Clinical features of maternal uniparental disomy 14 in patients with an epimutation and a deletion of the imprinted DLK1/GTL2 gene cluster. Hum Mutat 2008; 29: 1141-1146.

15. Zechner U, Kohlschmidt N, Rittner G et al: Epimutation at human chromosome 14q32.2 in a boy with a upd(14)mat-like clinical phenotype. Clin Genet 2009; 75:251-258.

16. Kagami M, O’Sullivan MJ, Green AJ et al: The IG-DMR and the MEG3-DMR at human chromosome 14q32.2: hierarchical interaction and distinct functional properties as imprinting control centers. PLoS Genet 2010; 6: e1000992.

17. van der Werf I, Buiting K et al. Novel microdeletions on chromosome 14q32.2 suggest a potential role for non-coding RNAs in Kagami-Ogata syndrome. Journal Article published 13 Jul 2016 in European Journal of Human Genetics. volume 24 issue 12 on p1724-29. doi.org/10.1038/ejhg.2016.82

18. Beygo J, Elbracht M, de Groot Ket al: Novel deletions affecting the MEG3-DMR provide further evidence for a hierarchical regulation of imprinting in 14q32.Eur J Hum Genet. 2015;23:180-188.

19. Corsello G, Salzano E, Vecchio Det al: Paternal uniparental disomy chromosome 14-like syndrome due a maternal de novo 160kb deletion at the 14q32.2 region not encompassing the IG- and the MEG3-DMRs: Patient report and genotype-phenotype correlation.Am J Med Genet.2015;167A:3130-3138.

20. Rosenfeld JA, Fox JE, Descartes Met al: Clinical features associated with copy number variations of the 14q32 imprinted gene cluster. Am J Med Genet A2015;167A: 345-353.