Исследование обосновывает экономическую и клиническую эффективность каскадного (стратифицированного) подхода в молекулярно-генетической диагностике наследственных заболеваний по сравнению с использованием секвенирования полного генома (WGS) в первой линии диагностики. На основе анализа стоимости, времени выполнения и диагностической информативности 1140 стратегий для 9 нозологических групп (муковисцидоз (МВ), фенилкетонурия (ФКУ), мышечные дистрофии Дюшенна/Беккера (МДБ/МДД), спинальная мышечная атрофия (СМА), тугоухость, гемофилия, спастические параплегии (СПГ), синдромы Нунан/Леопард, ультраредкие/гетерогенные заболевания) показано, что оптимальная стратегия строго зависит от спектра причинных генетических вариантов. Для заболеваний с известными «частыми» патогенными вариантами или преобладанием протяженных делеций/дупликаций (CNV) старт с «традиционных» методов экономически и клинически оправдан. При высокой гетерогенности обоснован более ранний переход к секвенированию NGS-панелей или клинического/полного экзома (CES/WES). Каскадное тестирование обеспечивает сопоставимую с WGS информативность, сокращая среднюю стоимость на образец до 92% и среднее время до 53 дней на 100 образцов. Универсального оптимального метода не существует, выбор алгоритма должен базироваться на специфике нозологии и ресурсных ограничениях.

Метилмалоновая ацидурия (ММА) и пропионовая ацидурия (ПА) – редкие аутосомно-рецессивные нарушения метаболизма органических кислот. Ранняя диагностика этих болезней имеет решающее значение для своевременного начала терапии и улучшения прогноза. С 2023 года в Российской Федерации реализуется программа расширенного неонатального скрининга (РНС), включающая ММА и ПА. В 2023–2024 годах было обследовано 2466615 новорожденных. Первичный скрининг с использованием тандемной масс-спектрометрии (ТМС) выявил 7297 новорожденных группы риска ММА/ПА. Подтверждающая молекулярногенетическая диагностика позволила найти патогенные или вероятно патогенные варианты у 28 новорожденных, в результате чего 26 пациентам был установлен диагноз ММА, 2 пациентам – диагноз ПА. В результате исследования впервые определена популяционная частота ММА и ПА в Российской Федерации. Частота ММА составила 1:95000 новорожденных (95% ДИ: 1:69000– 1:131000), ПА – 1:1234000 (95% ДИ: 1:409000–1:3730000). Положительная прогностическая ценность (PPV) первичного скрининга на ММА и ПА составила 0,38%. У 38% пациентов с ММА заболевание манифестировало в неонатальный период с метаболическим кризом. Выявлены ранее не описанные патогенные варианты в генах MMUT, MMAA, MMACHC и PCCB. Внедрение РНС в Российской Федерации существенно повысило раннюю выявляемость ММА, что позволяет своевременно начать терапию. Напротив, выявляемость ПА оказалась ниже ожидаемой по сравнению с данными селективного скрининга, что указывает на необходимость совершенствования алгоритмов первичного скрининга и подтверждающей диагностики данного заболевания. В ходе работы проведен анализ чувствительности и специфичности дополнительных биохимических маркеров, предложен оптимизированный алгоритм подтверждающей диагностики для повышения эффективности неонатального скрининга.

Введение. Одним из известных механизмов развития и прогрессирования сахарного диабета 2 типа (СД2) является окислительный стресс. Как фермент метаболизма глутатиона, аминопептидаза ANPEP играет важную роль в антиоксидантной системе организма.
Цель: изучение вклада полиморфизмов гена ANPEP и средовых факторов риска в формирование предрасположенности к заболеванию.
Методы. Материалами исследования послужили образцы геномной ДНК, полученные от 1579 больных СД2 и 1627 здоровых добровольцев. Генотипирование выполнено методами MALDI-TOF масс-спектрометрии (MassArray Analyzer 4, Agena Bioscience) и ПЦР в реальном времени (CFX 1000, Bio-Rad). Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программ SNPStats, PLINK, MBMDR.
Результаты. Установлен протективный эффект сочетания носительства полиморфизмов rs12148357, rs25653 и rs11073891 гена ANPEP и отсутствия курения и психо-эмоционального стресса, потребления нормального количества жиров, углеводов, клетчатки и свежей растительной пищи. В то же время rs9920421 и rs7111 ассоциированы с повышенным риском развития СД2 только в комбинации с высококалорийным питанием и дефицитом белка в пище. Установлено 5165 значимых двухлокусных моделей генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с риском развития СД2 (84,8% моделей составили SNPs и 15,2% – факторы среды).
Выводы. Средовые факторы модулируют риск развития СД2 у носителей полиморфизмов гена ANPEP. При этом полиморфные варианты ANPEP и других генов регуляции редокс-гомеостаза тесно взаимодействуют с генами-кандидатами СД2 и средовыми факторами в детерминации риска развития СД2.

Рак яичников остается одной из наиболее частых причин смертности женщин от гинекологического рака во всем мире. Цель: анализ ассоциации полиморфных локусов rs1625895 и rs1042522 гена TP53 с риском развития рака яичников. Материал: образцы ДНК, выделенные из периферической крови 239 больных раком яичников и 271 условно здоровой женщин. Метод: ПЦР-ПДРФанализ и ПЦР в режиме реального времени. В результате исследования нами не выявлено ассоциации полиморфных локусов rs1625895 и rs1042522 гена TP53 с риском развития рака яичников.

Представлен случай молекулярно-цитогенетической диагностики комплексной хромосомной перестройки (КХП), возникшей de novo у пациента с врождёнными пороками и задержкой психомоторного развития. Использование молекулярноцитогенетических методов позволило выявить, что КХП более сложная, чем было предположено при стандартной цитогенетической диагностике.

Митохондриальные заболевания – это гетерогенная группа заболеваний, которые характеризуются прогрессирующим течением и высокой вероятностью летального исхода. Дефицит пируватдегидрогеназного комплекса (ДПДГ) – одно из немногих митохондриальных заболеваний, имеющее патогенетическую терапию в виде кетодиеты и дотации тиамина. Мы представляем опыт «НМИЦ им. В.А.Алмазова», где наблюдаются 7 пациентов с ДПГД. Кетодиета была введена в 6 случаях, один ребенок с неонатальным лакататацидозом умер до потановки диагноза. В двух случаях кетодиета была начата парентерально в отделении реанимации, в трех случаях – стационарно в течение недели и в одном случае − в течение месяца амбулаторно. Во всех случаях был достигнут целевой уровень кетонов крови, купирован лакатат-ацидоз. У двоих детей с неонатальным лактат-ацидозом состояние было стабилизировано, дети были выписаны домой, в одном случае ребенок начал развиваться, в то время как у второго психомоторное развитие отсутствовало, появились судороги. У девочки с энцефалопатией на фоне рефрактерной эпилепсии после введения кетодиеты отмечается улучшение неврологического статуса, но сохраняются приступы. Три девочки наблюдались с диагнозом ДЦП, в этих случаях отмечается наилучший ответ на терапию, две девочки начали ходить. Целевой уровень кетонов был достигнут при различном кетосоотношении и различной доле среднецепочечных триглицеридов в питании. Кетодиета является эффективным методом лечения при ДПДГ. Наилучший результат достигается при раннем начале терапии и при более легком клиническом фенотипе.

Не у всех носителей мутаций в гене GBA1, кодирующий фермент глюкоцереброзидазу (GCase), развивается болезнь Паркинсона (БП) в течение жизни (GBA1-носители). Ранее нами в ходе анализа транскриптома клеток мозга мышиной модели паркинсонизма с дисфункцией GCase было показано изменение экспрессии генов, продукты которых регулируются путем PI3K/AKT/mTOR. В данном исследовании в ходе апробации результатов транскриптома ортогональным методом выявлена повышенная экспрессия гена DDIT4, вовлеченного в PI3K/AKT/mTOR, у GBA1-носителей по сравнению с пациентами с GBA1-ассоциированной БП в мононуклеарах периферической крови, что может рассматриваться как потенциальный модификатор БП у носителей мутаций в гене GBA1.

Изучение неиммунной водянки плода (НИВП) является актуальной задачей в связи с высоким риском неблагоприятных исходов беременностей. Целью данной работы явилась оценка значимости полноэкзомного секвенирования (WES) в диагностике причин НИВП. WES проведено 44 пациенткам с НИВП. У 20 из 44 (45,5%) плодов найдены патогенные и вероятно патогенные варианты, ассоциированные с фенотипом, что позволило выбрать дальнейшую тактику ведения беременности. Результаты работы показали высокий вклад моногенной патологии в этиологию НИВП.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – частое наследственное заболевание с клиническим полиморфизмом. Цель исследования: анализ ассоциации полиморфизма генов саркомерных белков с изменчивостью эхокардиографических параметров у пациентов с ГКМП. Выявлены ассоциации частых гаплотипов в генах TPM1 и TNNT2 с возрастом манифестации заболевания, со степенью гипертрофии и фракцией выброса левого желудочка, что позволяет говорить о модифицирующем эффекте изученных полиморфизмов и гаплотипов в формировании фенотипа ГКМП.

Спиноцеребеллярная атаксия 8-го типа (СЦА8) – редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное экспансией CTGповторов в генах ATXN8OS/ATXN8. Диагностика СЦА8 затруднена из-за клинической гетерогенности наследственных атаксий и ограничений стандартных методов. Цель работы − оценить эффективность полного секвенирования генома (ПСГ) короткими прочтениями в диагностике СЦА8 и описать клинические случаи. В исследование включены пациенты с подозрением на наследственную атаксию. ПСГ выполнено на платформе DNBSEQ-T7 с последующим биоинформатическим анализом, включая STRipy для детекции экспансий повторов. Выявлены три семьи с патогенными CTG-экспансиями в гене ATXN8OS. Результаты подтверждают литературные данные о вариабельной пенетрантности и влиянии материнской передачи на тяжесть фенотипа. ПСГ продемонстрировало высокую эффективность в диагностике СЦА8, позволяя одновременно анализировать множество локусов.

Цель: уточнение диагноза с помощью досконального изучения клинической картины и молекулярно-генетических методов диагностики в сложном клиническом случае сочетания патологии сетчатки с болезнью почек.
Методы. Пациент 17 лет с предположительным диагнозом дистрофия сетчатки. Проведено полное клиническое обследование, включая лабораторные и инструментальные исследования, и секвенирование клинического экзома методом высокопроизводительного секвенирования.
Результаты. У пациента выявлены дегенерация фоторецепторной части сетчатки, нормальное моторное и психоречевое развитие, хроническая болезнь почек 2 стадии, мелкие кисты почек и морфологические изменения, характерные для нефронофтиза 1. При молекулярно-генетическом исследовании выявлена делеция всего гена NPHP1 в гомозиготном состоянии, что позволило провести дифференциальную диагностику с заболеваниями со схожими клиническими проявлениями и подтвердило у пациента диагноз синдром Сениора-Локена 1. Анализ сегрегации в семье показал, что у матери выявлена та же делеция в гетерозиготном состоянии. Отец недоступен для исследования.
Заключение. Для успешной диагностики наследственных заболеваний со значительной генетической гетерогенностью необходимо применение методов NGS. Для подтверждения делеций и установления точных границ перестройки необходимо полногеномное секвенирование.

Введение. Исследование потенциала искусственного интеллекта (ИИ) и машинного обучения (МО) представляет собой важную задачу, направленную на создание эффективной стратегии скрининга, выделение групп риска и применение более доступных и экономичных лабораторных исследований для диагностики синдрома Жильбера (СЖ).
Цель. Разработать и оценить точность прогностической модели выявления мутаций в гене UGT1A1 на основе демографических данных (возраст, пол) и результатов лабораторных анализов: фракции билирубина, гемоглобина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Методы. Использована обезличенная база данных лаборатории: 1499 пациентов, генотипы: 6TA/6TA (n=179), 6TA/7TA (n=496), 7TA/7TA (n=824). Модель классификации разработана с помощью платформы LightAutoML, комбинируя линейную регрессию и градиентный бустинг на решающих деревьях.
Результаты. На тестовой выборке разработанная модель показала высокую диагностическую эффективность в прогнозе генотипа 7TA/7TA: точность 78%, полнота 88%, F1-мера 83%. На валидационной выборке пациентов с механической желтухой модель продемонстрировала высокую специфичность, не классифицируя генотип 7TA/7TA, что подчеркивает ее потенциал для дифференциальной диагностики гипербилирубинемий.
Заключение. Модель перспективна для клинического применения, особенно в скрининге и системе поддержки принятия врачебных решений (СППВР).

Целью настоящего исследования было изучение взаимосвязи четырех функционально значимых SNP rs2236626, rs5751901, rs5760492 и rs28509371 гена GGT1 с развитием ишемической болезни сердца (ИБС). Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов SNP rs2236626, rs5751901 и rs28509371 между группами больных ИБС и контроля не выявил статистически значимых ассоциаций с развитием ИБС как в общих группах, так и в группах, стратифицированных по полу (p>0,05). Анализ метрических данных по оценке степени и распространённости стеноза коронарных артерий показал, что полиморфные варианты гена GGT1 коррелируют с меньшей степенью поражения их отдельных ветвей, а также более физиологичными параметрами сократительной способности миокарда.

Цель: описание редкого случая нарушения метаболизма галактозы у пациента.
Методы: проведено обследование ребёнка с гипергалактоземией. Молекулярно-генетическое исследование выполнено методом клинического секвенирования экзома, а также методом секвенирования по Сэнгеру.
Результаты: проведено молекулярно-генетическое тестирование пациента в возрасте 1 год 9 месяцев с повышением концентрации галактозы по результатам неонатального скрининга. Обнаружены 2 варианта нуклеотидной последовательности гена GALE в компаунд-гетерозиготном состоянии (p.Thr271Met, p.Tyr241His). Проведено медико-генетическое консультирование семьи, уточнен статус носительства у родителей.
Заключение: установление точного диагноза позволит своевременно определить тактику ведения пациента.

Введение. Учитывая значимую роль окислительного стресса в патогенезе ишемического инсульта (ИИ) целесообразным является изучение молекулярно-генетических механизмов регуляции редокс-гомеостаза и метаболизма глутатиона.
Цель: исследовать пол-специфические ассоциации полиморфного варианта rs8140505 гена GGT5 с риском развития ИИ у жителей Центральной России.
Методы. Образцы ДНК 600 больных ИИ и 688 лиц контрольной группы использовались для генотипирования SNP rs8140505 методом ПЦР в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan-зондов.
Результаты. Установлено, что носительство генотипа rs8140505-G/G GGT5 ассоциировалось с повышенным риском развития ИИ у женщин Центральной России, (OR=2,51, 95%CI 1,17–5,36, Pperm=0,034), тогда как у мужчин ассоциаций генотипов rs8140505 гена GGT5 не наблюдалось.
Заключение. В настоящем исследовании впервые установлена связь полиморфизма rs8140505 с риском развития ИИ у женщин Центральной России. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения природы пол-специфической ассоциации SNP

Введение. Симптоматическая терапия мышечной дистрофии Дюшенна не способна предотвратить развитие болезни, поэтому надежды в лечении заболевания сосредоточены в области генной терапии, позволяющей компенсировать генетические дефекты путем введения в клетку нуклеиновых кислот.
Цель: изучение свойств пептидных носителей на основе катионных и анионных пептидов для улучшения доставки ДНКконструкций в мышечные клетки.
Методы. В работе были использованы методы культивирования миобластов С2С12, трансфекция клеток, анализ токсических свойств с помощью резазуринового теста, проточная цитофлуорометрия. Для экспериментов in vivo использовали мышей линии C57BL/10J mdx.
Результаты. Большинство разработанных комплексов не является токсичным для миобластов C2C12, осуществляет эффективную доставку плазмидной ДНК в мышечные клетки in vitro и in vivo.
Выводы. Самым эффективным оказался нуклеопептидный комплекс, содержащий наибольшее количество экранирующего покрытия в своем составе, что повышает его стабильность во внеклеточном матриксе скелетной мускулатуры и таким образом обеспечивает наибольшую эффективность доставки ДНК.

Болезнь Паркинсона (БП) и мультисистемная атрофия (МСА) относятся к группе синуклеинопатий, в основе патогенеза которых лежит агрегация белка альфа-синуклеина. Мутации в генах LRRK2 и GBA1 являются наиболее распространенной причиной развития наследственных форм БП. В настоящем исследовании мы оценили частоты мутаций генов LRRK2 (G2019S, R1441C) и GBA1 (N370S, L444P, E326K, T369M) среди 1564 пациентов с БП, 117 пациентов с МСА и 400 индивидуумов группы контроля в Северо-Западном регионе России. Проведена оценка уровня альфа-синуклеина в эритроцитах периферической крови пациентов с БП, МСА, пациентов с данными заболеваниями, являющихся носителями мутаций в гене GBA1, а также индивидуумов группы контроля. В результате исследования показано, что мутации гена GBA1 ассоциированы с повышенным риском развития БП и МСА, а пациенты с GBA1-ассоциированной БП характеризуются повышенным уровнем общего альфа-синуклеина в эритроцитах периферической крови.

Введение. Амплификация с множественным замещением цепи (MDA) является наиболее предпочтительным методом полногеномной амплификации (ПГА) при проведении преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) на моногенные заболевания (ПГТ-М).
Цель: оценка возможности использования продукта ПГА на основе MDA для анализа анеуплоидий с помощью секвенирования нового поколения (NGS).
Методы. Методом NGS был проанализирован продукт ПГА двух бластоцист человека. ПГА исследуемых образцов проводилась с помощью набора REPLI-g Mini (Qiagen). Подготовка ДНК-библиотек проводилась с использованием коммерческого набора реагентов SyntEra-DNA (Синтол). Биоинформатическая обработка данных производилась с использованием программы Genomenal (Novel Software Systems).
Результаты. По результатам aCGH и NGS для бластоцист были получены молекулярные кариотипы, которые соответствовали друг другу с небольшими расхождениями.
Заключение. Продукт ПГА, полученный на основе MDA, может быть успешно проанализирован методом NGS, что позволяет использовать один ампликон как для ПГТ на анеуплоидии (ПГТ-А), так и для ПГТ-М.

Альбинизм – клинически и генетически гетерогенная группа заболеваний, вызванных нарушением синтеза меланина. На сегодняшний день выявлено значительное количество генов, ассоциированных с развитием альбинизма. Описаны изолированные и синдромальные формы. Целью данного исследования явилось изучение эффективности различных молекулярно-генетических методов для диагностики альбинизма. В результате проведенного исследования установлено, что эффективность метода секвенирования по Сэнгеру гена TYR составила 49%, метода MLPA − 7%, таргетной панели − 21%, полноэкзомного и полногеномного секвенирования − 5% и 18% соответственно. Комплексная диагностика альбинизма, включающая секвенирование гена TYR, таргетные панели, полноэкзомное и полногеномное секвенирование, необходима для выявления как распространенных, так и редких форм заболевания, включая синдромальные случаи и структурные перестройки, что позволяет достичь максимальной эффективности в определении генетических причин.

Введение. Генная терапия − подход к лечению наследственных и многофакторных заболеваний путем введения нуклеиновых кислот в клетки. В настоящее время показана ее перспективность для лечения эндометриоза (ЭМ) – частого гинекологического заболевания. Генная терапия ЭМ возможна с помощью ингибирования неоангиогенеза в эндометриоидных очагах за счет подавления экспрессии гена VEGFA с помощью РНК-интереференции.
Цель: оценка свойств электростатически стабилизированных нуклеопептидных комплексов, как средств доставки анти-VEGFA миРНК in vitro и крысам с хирургически индуцированным эндометриозом.
Методы. Изучены физико-химические (размер, заряд, стабильность), токсические (резазуриновый тест) и трансфекционные (подавление экспрессии гена GFP) свойства тройных комплексов миРНК с аргинин-цистеин-богатым пептидным носителем R6p, покрытых глутамат-богатым полипептидом E6pH-CDP c лигандом к рецептору CXCR4. Для экспериментов in vivo использовали подкожную модель ЭМ у крыс линии Вистар.
Результаты. Продемонстрировано, что разработанные комплексы нетоксичны, устойчивы к сыворотке крови и могут обеспечивать доставку миРНК в эндометриоидные очаги, останавливая их рост.
Заключение. Полученные результаты указывают на перспективность носителя R6p/E6pH-CDP, модифицированного лигандом к рецептору CXCR4 для применения в качестве средства доставки анти-VEGF миРНК с целью подавления ангиогенеза при ЭМ.

Несмотря на обширные мировые исследования белков теплового шока (HSP) относительно риска развития ишемического инсульта (ИИ), роль семейства HSP40 остается практически неисследованной. Таким образом, целью данной работы стало изучение связи полиморфных вариантов генов HSP40 с клиническими параметрами больных ИИ. Генотипирование 1306 больных ИИ проводилось методом ПЦР в реальном времени и системой MassArray-4. Установлено, что rs6500605 DNAJA3 связан с более ранним возрастом манифестации ИИ (β = -1,33±0,64, P perm = 0,03) и пониженным уровнем общего холестерина в крови (β = -0,42±0,54, P perm = 0,02); rs3731896 DNAJB2 связан с уменьшением протромбинового индекса (ПТИ) (β = -2,31±0,87, P perm = 0,008) и международного нормализованного отношения (МНО) (β = -0,10±0,049, P perm = 0,045). Таким образом, полиморфные варианты генов, кодирующих белки теплового шока HSP40, влияют на клинические параметры больных ИИ.

В статье представлен ретроспективный анализ результатов расширенного неонатального скрининга (РНС) на наследственные нарушения обмена веществ (НБО) в Нижегородской области за 2023–2024 годы. Цель исследования заключалась в оценке эффективности РНС для раннего выявления НБО и улучшения прогнозов у пациентов. Из 192 пациентов, потребовавших повторной диагностики, у 4 были выявлены НБО. Всем пациентам с подтвержденными диагнозами назначена специализированная терапия, включающая диетическую коррекцию и медикаментозное лечение. В статье приведен клинический случай девочки с метилмалоновой ацидурией, выявленной в рамках РНС, и ВПР – расщелиной верхней губы слева. В ходе динамического наблюдения пациентка развивается в соответствии с возрастом, успешно перенесла хирургическое вмешательство для коррекции ВПР, продолжает получать диетотерапию и необходимую медикаментозную терапию.
Результаты проведенного исследования подтверждают значимость РНС для раннего обнаружения НБО, хотя необходимость постоянной настороженности медицинских специалистов остается на первом месте, особенно в случаях, когда результаты скрининга оказываются отрицательными.

Представлена клиническая и молекулярно-генетическая характеристика синдрома истощения митохондриальной ДНК 5 типа у ребенка из Республики Саха (Якутия). До установления диагноза новорожденный был включен в группу риска по расширенному неонатальному скринингу. Методом секвенирования полного генома был выявлен вариант с.148С>T в гене SUCLA2, приводящий к терминации синтеза белка p.Gln50*, в гомозиготном состоянии.

Вульгарный ихтиоз (ВИ) (OMIM #146700, ichthyosis simplex) – наиболее частое врождённое нарушение кератинизации, является относительно мягким по клиническим проявлениям из всей группы несиндромальных ихтиозов. ВИ является самым частым генодерматозом (1:250-1:5300 человек). Заболевание обусловлено патогенными вариантами в гене филаггрина (OMIM #135940, FLG). Ген FLG состоит из трех экзонов и двух интронов, локализуется в кластере генов комплекса эпидермальной дифференцировки на коротком плече 1-й хромосомы (1q21). ВИ наследуется по полудоминантному типу. К развитию ВИ могут приводить как патогенные варианты в гене FLG в гетерозиготном состоянии, в этих случаях пенетрантность заболевания составляет около 90%, так и биаллельные варианты. В данном исследовании рассматриваются особенности клинического течения ВИ в семье с признаками заболевания: у пробанда, гомозиготного по варианту NM_002016.2(FLG):c.2282_2285del p.(Ser761Cysfs*36), и его родителей, гетерозиготных по варианту пробанда.

Проведено обследование двух семей с нарушением репродуктивной функции. По результатам стандартного цитогенетического анализа (СЦА) у супругов установлен нормальный кариотип. Изучение кариотипов эмбрионов при преимплантационном генетическом тестировании выявило наличие у них частичных анеуплоидий по терминальным регионам хромосом. Выполнено молекулярно-цитогенетическое исследование с использованием специфических ДНК-проб на кандидатные субтеломерные области хромосом. У женщин выявлено наличие сбалансированных транслокаций: в первом случае между терминальными регионами хромосом 1 и 10, во втором − между хромосомами 7 и 17.

Среди наследственных онкологических синдромов (НОС) описаны мозаичные формы заболеваний, которые зачастую своевременно не диагностируют вследствие малой доли мутантного аллеля в крови. В настоящей статье на примере пациентов с синдромом Хиппеля-Линдау и ретинобластомой продемонстрирован современный алгоритм генетической лабораторной диагностики мозаичных форм НОС, включающий анализ доступных первичных опухолей и верификацию выявленного патогенного варианта в крови пациента методом глубокого таргетного секвенирования.

Варианты в гене APOB связаны с развитием семейной гипобеталипопротеинемии (СГБЛ), варианты в генах PCSK9, ANGPTL3, ANGPTL4, MTTP и SAR1B вызывают схожие с СГБЛ фенотипы. Цель − изучить спектр вариантов (ВНП), связанных с СГБЛ и схожими фенотипами, в выборке «НМИЦ ТПМ». Исследуемая выборка: участники исследования ЭССЕ-РФ (n=3070) и пациенты экспертного центра по наследственным дислипидемиям (n=3063). На основе данных NGS выполнен анализ ВНП в шести вышеуказанных генах и определены значения шкалы генетического риска (ШГР) холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП). Всего найдено 20 ВНП, имеющих связь с изучаемыми фенотипами, у 34 человек, из них 10 ВНП в гене APOB у 10 чел., 3 − в гене PCSK9 у 4 чел., 3 − в гене ANGPTL3 у 3 чел. и 4 − в гене ANGPTL4 у 17 чел. Все варианты были выявлены в гетерозиготном состоянии. У 5 человек значение ШГР ХС-ЛНП было ниже 10-го перцентиля. Медианное значение ХС-ЛНП в группе составило 2,31 (1,52–3,03) ммоль/л. Носители ВНП в гене APOB имели достоверно более низкий уровень ХС-ЛНП, чем носители ВНП в других генах 1,19±0,72 ммоль/л и 2,69±1,09 ммоль/л соответственно (р<0,001).

Национальная генетическая инициатива «100000 + Я» − это масштабное генетическое исследование россиян в интересах развития науки и медицины. В результате анализа генетических данных у 2,7% условно-здоровых участников выявлены «вторичные» находки, т.е. клинически значимые варианты в генах из списка Американской коллегии медицинской генетики и геномики (ACMG SF v3.2). Поскольку информирование участника об обнаруженных значимых находках является важным этапом перехода к персонализированной медицине, был разработан и опробован механизм консультирования ограниченного числа участников из Республики Башкортостан.

Разработка генетических технологий диагностики редких этноспецифических заболеваний имеет особую значимость для изолированных популяций с высокой их распространённостью. В Якутии проводятся исследования аутосомно-рецессивных заболеваний (SOPH-синдром, нейрональный цероидный липофусциноз 6А типа (НЦЛ 6А), наследственная моторно-сенсорная нейропатия 6С типа (НМСН 6С), мукополисахаридоз-плюс синдром (МПСПС), 3-М синдром, наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия (НЭМ 1 типа), тирозинемия 1 типа, наследственная несиндромальная глухота 1 типа). Разработана молекулярно-генетическая диагностика методами ПЦР-ПДРФ, ПЦР-РВ, биочипов с чувствительностью и специфичностью ~97%. Внедрение этих технологий позволяет проводить популяционный скрининг, выявлять носителей и применять их при медикогенетическом консультировании. Создана программная база данных с регистром. Дальнейшие исследования направлены на расширение тестируемых этноспецифических вариантов.

Введение. Коморбидность генетических заболеваний представляет собой значительную диагностическую и терапевтическую проблему. Перекрывающиеся фенотипические черты могут затруднять дифференциальную диагностику. В данной статье представлен случай так называемого «double trouble» – сочетание фенотипов синдрома Робинова и синдрома Фелан-Макдермид у одной пациентки.
Цель: выявить генетическую причину комплексного фенотипа у пробанда, а также обсудить сложности дифференциальной диагностики и стратегии ведения таких случаев.
Методы. Пробанд – девочка 2 лет. Основные жалобы включали задержку психоречевого развития, скелетные аномалии, эпилепсию и лицевые дизморфии. Родословная наследственной патологией не отягощена. Брак родителей неродственный. Были проведены исследования по определению концентрации 7-дегидрохолестерина и 8-дегидрохолестерина (ГХ-МС), кариотипирование, FISH и полногеномное секвенирование.
Результаты. У пробанда выявлены патогенный вариант c.257A>G (p.Tyr86Cys) в гене WNT5A, ассоциированом с аутосомнодоминантным типом синдрома Робинова, а также протяженная делеция терминального участка длинного плеча хромосомы 22, включающая ген SHANK3, ассоциированная с синдромом Фелан-Макдермид. Представленный случай демонстрирует сложности диагностики коморбидных генетических заболеваний и подчеркивает важность использования современных методов генетического анализа.

В Республике Северная Осетия-Алания (РСО-А) проведен обобщённый анализ данных эпидемиологического мониторинга ВПР, неонатального скрининга и генетико-эпидемиологического исследования населения на орфанные наследственные болезни (ОНБ). Суммарная частота врожденных пороков обязательного учета в республике выше частоты по регионам РФ. По результатам исследования данных неонатального скрининга выявлена аллельная гетерогенность фенилкетонурии и муковисцидоза, а также локусная гетерогенность врожденной гиперплазии коры надпочечников. Население РСО-А отличается особым спектром ОНБ, вызванных редкими генетическими мутациями, некоторые из которых встречаются крайне редко в других регионах мира и России.

Проведен комбинированный поиск генетических причин умственной отсталости у пациентов с нарушением психомоторного развития. Сравнительна геномная гибридизация (aCGH) проведена 1427 пациентам, из них у 766 был выявлен сбалансированный кариотип. В 23 семьях, у которых не выявлено каузативных CNV, было проведено полноэкзомное секвенирование трио. В 8 семьях выявлены варианты в генах ARID1B, CDKL5, DYNC1H1, PMM2, MACF1, MID1, ZNF292, являющиеся вероятной причиной умственной отсталости.

Для выявления геномных локусов, связанных с полигенными заболеваниями, альтернативой традиционным полногеномным ассоциативным исследованиям является машинное обучение с ранжированием признаков по важности вклада в прогнозную модель. Чтобы это реализовать, нужно решить проблему дисбаланса классов, обусловленную разницей размеров выборок больных и контроля, и научиться отбирать признаки по важности вклада − метрике, которая в отличие от p-значений, не имеет порога. В работе представлен биоинформатический подход, решающий обе задачи одновременно. Он основан на обучении алгоритма случайного леса на рандомизированных выборках больных и контроля схожего размера с ранжированием признаков по уменьшению важности вклада и отбором по частоте встречаемости среди топовых значений, а также стабильности важности вклада. Подход апробирован на симулированных генотип-фенотипических данных, содержащих однонуклеотидные полиморфизмы. Использовали два набора искусственных данных. В одном случае они включали локусы, ассоциированные с полигенным заболеванием, а в другом такие локусы не назначались.

Несмотря на то, что уже известно несколько десятков генетических локусов, связанных с ишемическим инсультом, суммарно они описывают лишь около 2% фенотипической вариабельности у больных. Это указывает на необходимость продолжения исследований по поиску новых генетических факторов заболевания. В работе суммированы результаты применения разработанной нами технологии обработки транскриптомных данных, полученных в условиях моделирования церебрального инсульта у крыс, для поиска генов-кандидатов, ассоциированных с ишемическим инсультом у человека.

Введение. Делеции в локусе 1q23q25 вызывают отличительный фенотип, включающий пропорциональный низкий рост, микроцефалию, брахидактилию, дисморфические черты лица и умственную отсталость. Другие, реже описываемые признаки, включают почечные, сердечные и генитальные пороки развития, краниосиностоз и одинарную ладонную складку.
Цель: выявить и охарактеризовать новую делецию в локусе 1q24.3q25.3 у пробанда с дефицитом гормона роста и естественных антикоагулянтов.
Методы. Пробанд 7-летняя девочка с пропорциональной задержкой внутриутробного развития, врожденными пороками сердца, а также гиперфибриногенемией и дефицитом антитромбина III. Единственный случай в семье. Дифференциальные диагнозы включали микрохромосомную патологию и акромелическую дисплазию. Было проведено секвенирование полного генома матери и пробанда. Отец отказался от любых исследований.
Результаты. У пробанда зарегистрирована делеция в гетерозиготном состоянии в локусе 1q24.3q25.3, которая составляет около 9,232 млн п.н.. Эта делеция включает следующие гены с аутосомно доминантным типом наследования: LHX4, SERPINC1, XPR1, MYOC, FASLG.
Заключение. В ходе исследования выявлена уникальная делеция длинного плеча хромосомы 1. Эта новая делеция является первым идентифицированным случаем синдрома делеции в локусе 1q23q25 в России и объясняет причину низкого роста, лицевых дисморфий и тромбофилии у пробанда. Раннее распознавание этого синдрома и проактивное вмешательство могут улучшить качество жизни пациента.

Гипомеланоз Ито является одной из форм пигментного мозаицизма, характеризующегося участками гипер-или гипопигментации кожи и ассоциированного с мозаичными численными или структурными хромосомными аномалиями. Проведено цитогенетическое и молекулярно-цитогенетическое исследование клеток двух тканей семи пациентов с направительным диагнозом «гипомеланоз Ито». У двух пациентов выявлена мозаичная сегментная тетрасомия дистального района 13q, не характерная для гипомеланоза Ито, но ассоциированная с другой формой пигментного мозаицизма – филлоидным гипомеланозом. Представленные результаты демонстрируют необходимость использования цитогенетического и молекулярноцитогенетического методов как важного звена в дифференциальной диагностике типов пигментного мозаицизма.

Введение. Скелетные мышцы являются одной из наиболее сложных тканей для трансфекции, в связи с чем актуальна разработка подходов к доставке генетических конструкций для целей генной терапии наследственных нервно-мышечных заболеваний (НМЗ).
Цель: изучение комплексов ДНК/ПЭИ с анионным пептидным покрытием как средства доставки ДНК в клетки в физиологических условиях, а также в мышечные ткани.
Методы. Изучены физико-химические (размер, заряд, устойчивость к полианионам), токсические (резазуриновый тест) и трансфекционные (экспрессия генов lacZ и GFP) свойства тройных комплексов ДНК и полиэтиленимина, покрытых глутаматбогатыми полипептидами. Для экспериментов in vivo использовали мышей линии C57BL/10J mdx.
Результаты. Продемонстрировано, что разработанные комплексы ДНК/ПЭИ/полипептид нетоксичны, устойчивы к релаксации, вызванной полианионами, и могут обеспечивать доставку генетических конструкций в клетки и мышечные ткани.
Заключение. Исследованные тройные комплексы продемонстрировали высокую эффективность доставки маркерных генов в мышечную ткань и в дальнейшем могут быть использованы для доставки генных конструкций для терапии НМЗ.